Bei manchen sekundären Kopfschmerzsyndromen ist eine Operation hilfreich, wenn nicht sogar notwendig, um die Kopfschmerzen zu beseitigen (z. B. bei Hirntumoren, Nervenwasseraufstau, Gefäßveränderungen). Aufgrund der Vielzahl der auslösenden Ursachen und der verwendeten Operationsverfahren kann an dieser Stelle nicht näher darauf eingegangen werden.
In seltenen Fällen kann aber auch für primäre Kopfschmerzerkrankungen oder Neuralgien eine Operation eine sinnvolle Therapiemaßnahme darstellen. Am häufigsten werden bislang Operationen bei der Trigeminusneuralgie durchgeführt, wobei mit unterschiedlichen Techniken entweder die Nervenkerngebiete des schmerzauslösenden Trigeminus-Nerven im Gehirn zerstört werden oder der Trigeminus-Nerv entlastet wird, wenn als Schmerzauslöser ein drückendes Blutgefäß identifiziert worden ist. Seit kurzem ist es auch möglich, mit speziellen Bestrahlungstechniken (Radiochirurgie, "gamma knife") schmerzempfindliche Strukturen bei der Trigeminusneuralgie "herauszuschneiden".
Für Neuralgien anderer Nerven im Kopf- oder Halsbereich sind ebenfalls operative Verfahren entwickelt worden, wobei zum Teil elektrische Stimulationselektroden an den betroffenen Nerven angeschlossen und unter die Haut eingesetzt werden. Diese Methoden wurden jedoch bislang nur an wenigen Patienten angewendet, die Erfolgsergebnisse sind teilweise widersprüchlich, so dass zuvor in jedem Fall versucht werden sollte, die medikamentösen Möglichkeiten voll auszuschöpfen.
Bei Cluster- Kopfschmerzen, die auf jegliche andere Therapien nicht mehr ansprachen, wurden jüngst erfolgreich Elektroden zur tiefen Hirnstimulation ("Hirnschrittmacher") eingesetzt. Diese Methode ist jedoch noch als experimentell zu werten und sollte, angesichts der geringen Fallzahlen, nur in einem hochspezialisierten Zentrum durchgeführt werden.